На территории зоны помимо радиации и аномалий вас ожидают многочисленные противники, к которым относятся опасные мутанты и враждебные группировки.
Некоторые из врагов, относящихся к враждебной группировке - могут быть боты, которые представляют малую угрозу, так как они плохо ориентируются на местности и зачастую могут очень долго искать путь к вам. С них можно добывать полезные предметы и деньги. Однако вам стоит опасаться, убивая ботов, так как реальные игроки могут придти на выручку, и вам предстоит сражаться уже с подавляющим большинством врагов.
Опытные сталкеры используют местность в свою пользу, например, можно зажать противника в непригодном для него месте (в аномалии или поле радиации). Либо использовать возвышенности или окружающие предметы в качестве дополнительной защиты (такие как камни или мешки с песком, в случае столкновения в лесу можно прятаться даже среди деревьев).
Также, на протяжении всего пути игрока будут окружать различные вредные эффекты (от голодания, до радиации и кровотечений), которые существенно сказываются на здоровье игрока, и могут сыграть злую роль в самые ответственные моменты.